Orthomoleculair kennisinstituut
Menu

Hesperidine

In het kort
  • Hesperidine is een flavonoïde glycoside wat men voornamelijk aantreft in onrijpe citrusvruchten
  • Deze flavonoïde gebruikt men bij atletische prestaties, spataderen, suikerziekte, aambeien en hypertensie
  • Daarnaast heeft hesperidine effect op de botten, anti-verouderingseffecten, pijnstillende, antidiabetische en ontstekingsremmende effecten
  • Bij oraal gebruik in hoeveelheden die in voedingsmiddelen worden aangetroffen is hesperidine gebruik waarschijnlijk veilig. Pas op met bepaalde medicatie!
  • Hesperidine gebruikt men in doses van 450-1000 mg per dag gedurende 6-12 weken
In het kort

Wat is hesperidine?

Hesperidine is een flavonoïde glycoside. Men treft het voornamelijk aan in onrijpe citrusvruchten en staat bekend als een citrusbioflavonoïde. Hesperidine zit zowel in sinaasappelfruit als in sinaasappelsap1,2. Hesperidine is één van de ruim 4000 flavonoïden die in planten worden aangetroffen19,20,21. Het zit in een klasse van flavonoïden die voornamelijk zijn afgeleid van citrusvruchten en staat bekend als een citrusbioflavonoïde. Het is nauw verwant aan andere citrusbioflavonoïde zoals quercetine, rutine en diosmin19,22,23.

Wat is hesperidine?

Gebruik

COVID-19

Daflon 500 mg is een vorm van tabletdosering die een flavonoïdemengsel van 50 mg hesperidine en 450 mg diosmine bevat. Ratten kregen gedurende 13 en 26 weken orale toediening van het hesperidinemengsel. Hierbij werd een zeer hoge dosis van 35 keer de dagelijkse dosering gebruikt, dit liet geen toxiciteit zien met een hoge LD50-waarde van meer dan 3 g/kg lichaamsgewicht.

Ook in klinische onderzoeken met ruim 2850 patiënten gedurende een periode van 6 weken tot 1 jaar met een hesperidinemengsel behandeling, vertoonden normale hematologische parameters, lever- en nierfuncties zonder tekenen van toxiciteit62.

Atletische prestaties

Het is onduidelijk of oraal hesperidine gunstig is voor het verbeteren van atletische prestaties. Kleine klinische studies bij gezonde mannelijke wielrenners tonen aan dat het nemen hesperidine enig voordeel heeft op atletische prestaties. Een onderzoek toont aan dat het innemen van deze vorm van 500 mg hesperidine 1x vijf uur voor de training, het gemiddelde vermogen, de maximale snelheid en de totale energie verbetert in vergelijking met placebo. Het verbetert echter niet het piekvermogen, de tijd tot het piekvermogen of het totale zuurstofverbruik8. Het nemen van deze vorm van hesperidine 500 mg per dag gedurende 8 weken verbetert op bescheiden wijze het hoogste gemiddelde vermogen dat gedurende één uur kan worden volgehouden en het maximale vermogen tijdens een incrementele test in vergelijking met placebo. Er was echter geen effect op de aërobe of anaërobe ademhalingsdrempels, het zuurstofgebruik of de tijden tot piekvermogen of maximale snelheid in vergelijking met placebo9.

Chronische veneuze insufficiëntie (CVI)/Spataderen

Orale hesperidine is alleen geëvalueerd in combinatie met andere ingrediënten; het effect van hesperidine als het alleen wordt gebruikt, is onduidelijk. Klinisch onderzoek toont aan dat het nemen van een specifiek combinatieproduct dat hesperidine-methylchalcon 150 mg, slagerbezemwortelextract 150 mg en ascorbinezuur 100 mg (Cyclo 3 Fort) bevat, gewoonlijk gedurende 1-3 maanden, pijn, zwaarte, krampen en paresthesie kan verminderen bij patiënten met CVI10.

Suikerziekte

Klinisch onderzoek bij volwassenen met diabetes toont aan dat het nemen van 500 mg hesperidine eenmaal daags gedurende 6 weken de systolische bloeddruk en de gemiddelde arteriële bloeddruk met respectievelijk ongeveer 3% en 2,5% verlaagt. Hoewel deze verbetering statistisch significant is in vergelijking met placebo, is het onwaarschijnlijk dat deze klinisch significant is. Ook wijzigt hesperidine de niveaus van nuchtere glucose of metingen van insulineresistentie niet11,12.

Aambeien

Orale hesperidine is alleen geëvalueerd in combinatie met andere ingrediënten; het effect ervan als hesperidine alleen wordt gebruikt, is onduidelijk. Voorlopig klinisch onderzoek bij patiënten met een acute hemorroïdale crisis toont aan dat het dagelijks innemen van een specifiek supplement met hesperidine, diosmin en troxerutine gedurende 43 dagen resulteert in significant minder pijn, bloedingen, anale jeuk en medicatiegebruik in vergelijking met placebo13. Dit product werd gegeven als één sachet met diosmin in poedervorm 300 mg, troxerutine 300 mg, hesperidine 300 mg en vitamine C 12 mg, driemaal daags oraal gemengd in water gedurende 3 dagen, daarna twee sachets per dag gedurende 2 dagen, daarna één sachet per dag voor zeven dagen, gevolgd door één tablet met hesperidine 100 mg, diosmin 300 mg en troxerutine 300 mg per dag gedurende één maand13.

Hypertensie

Het is onduidelijk of oraal hesperidine gunstig is voor hypertensie. Voorlopig klinisch onderzoek bij mannen met overgewicht met of zonder hypertensie toont aan dat het innemen van hesperidine 136 mg of het drinken van 250 ml sinaasappelsap met hesperidine 136 mg tweemaal daags gedurende 4 weken de diastolische, maar niet systolische bloeddruk verlaagt met ongeveer 5 mmHg in vergelijking met placebo14. Een meta-analyse van het beschikbare klinische onderzoek toont echter aan dat het nemen van hesperidine supplementen van 400-800 mg per dag gedurende 4-12 weken de systolische of diastolische bloeddruk niet verlaagt in vergelijking met placebo bij gezonde en zwaarlijvige personen met of zonder hypertensie.15 Vanwege de gemengde populaties die in dit onderzoek zijn geëvalueerd, is het effect van hesperidine bij patiënten met gediagnosticeerde hypertensie onduidelijk.

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD)

Het is onduidelijk of oraal hesperidine gunstig is voor NAFLD, het beschikbare bewijs is namelijk tegenstrijdig. Een kleine klinische studie bij volwassenen met NAFLD toont aan dat het innemen van 1 gram hesperidine per dag voor 12 weken samen met aanpassing van de levensstijl de leversteatose verbetert. Het gebruik van hesperidine verbetert ook de niveaus van totaal cholesterol, triglyceriden, alanine-aminotransferase (ALT) en gamma-glutamyltransferase (GGT). Er waren echter geen effecten op leverfibrose of niveaus van aspartaataminotransferase (AST), nuchtere bloedglucose, insuline, low-density lipoproteïne (LDL)-cholesterol of high-density lipoproteïne (HDL)-cholesterol.16 Ander voorlopig klinisch onderzoek met hetzelfde behandelprotocol toont aan dat hoewel er een bescheiden verlaging van ALT was, er geen effect was op leversteatose, leverfibrose of andere metabole maatregelen. Bij gebruik in combinatie met lijnzaad 30 gram per dag waren de niveaus van nuchtere bloedglucose en een maat voor insulineresistentie licht verbeterd17. Deze onderzoeken waren mogelijk te klein om verschillen in de meeste eindpunten te detecteren.

Reumatoïde artritis (RA)

Het is onduidelijk of oraal hesperidine gunstig is voor RA. Een kleine klinische studie toont aan dat het gedurende 12 weken oraal drinken van een drank van 100 ml met alfa-glucosylhesperidine 3 gram per dag de symptomen van RA kan verbeteren in vergelijking met placebo18.

Gebruik

Werking

Anti-verouderingseffecten

Dieronderzoek suggereert dat hesperidine anti-verouderingseffecten kan hebben. Hesperidine bleek NF-kappaB-activering te onderdrukken via signaaltransductieroutes, NIK/IKK, ERK, p38 en JNK, evenals de translocatie van Trx/Ref-1 te onderdrukken, wat wijst op gunstige redox-activiteit24.

Pijnstillende effecten

Het pijnstillende effect van hesperidine kan worden verklaard door perifere in plaats van centrale mechanismen19,22,23,25 en kan betrekking hebben op opioïde receptoren26.

Antidiabetische effecten

Hesperidine kan nuttig zijn bij diabetes. In dieronderzoek verlaagde hesperidine de bloedglucose, gedeeltelijk door de hepatische glycolyse en glycogeenconcentratie te verhogen of door de hepatische gluconeogenese te verlagen29,30.

Antihypertensieve effecten

Onderzoek bij mensen toont aan dat er een lineaire trend is tussen de inname van hesperidine en verlagingen van de systolische bloeddruk (SBP), maar niet de diastolische bloeddruk (DBP). Dalingen in SBP waren direct gerelateerd aan dalingen in de expressie van pentraxine-3 (PTX3) 31. Dieronderzoek toont aan dat glucosylhesperidine de endotheelafhankelijke vaatverwijding versterkt als reactie op acetylcholine en oxidatieve stress vermindert door remming van de expressie van nicotinamide-adenine-dinucleotide-fosfaatoxidase in het vaatstelsel, waardoor hypertensie bij spontaan hypertensieve ratten verbetert32.

Ontstekingsremmende effecten

Onderzoek bij dieren en mensen heeft aangetoond dat hesperidine ontstekingsremmende effecten heeft in het lichaam, waardoor het de niveaus van sommige ontstekingscytokinen en ontstekingseiwitten verlaagt, zoals het hooggevoelige C-reactieve proteïne (hs-CRP) 33,34. Uit een meta-analyse van zes klinische onderzoeken blijkt echter dat hesperidine de CRP-, interleukine- (IL)-6- of E-selectinespiegels niet lijkt te beïnvloeden35. Ander onderzoek suggereert dat de bescheiden ontstekingsremmende werking van hesperidine de normale capillaire permeabiliteit lijkt te helpen herstellen en gunstige vasculaire effecten heeft. Hesperidine remt fosfodiësterase en verhoogt het intracellulaire cyclische adenosinemonofosfaat (cAMP), dat een verminderde productie van inflammatoire prostaglandines E2 en F2 en tromboxaan B2 veroorzaakt. Hesperidine heeft ook de vorming van vrije radicalen verminderd in laboratoriumonderzoek22,25,36.

Antibloedplaatjeseffecten

Sommige in-vitro-onderzoeken suggereren dat hesperidine de bloedplaatjesaggregatie remt door de cyclo-oxygenase-1-activiteit en PLC-gamma2-fosforylering te verstoren37.

Antivirale effecten

Sommige in-vitro-onderzoeken tonen aan dat glucosylhesperidine de replicatie van een influenzavirus verhindert door remming van virale sialidase38.

Effecten op de botten

Klinisch onderzoek toont aan dat het gedurende 50 dagen oraal innemen van 500 mg calcium met 500 mg hesperidine per dag de calciumretentie in de botten met 5,5% ten opzichte van de uitgangswaarde lijkt te verbeteren. Aangezien het nemen van alleen calcium echter geen vergelijkingsmiddel was voor dit onderzoek, is het effect van hesperidine op de calciumretentie onduidelijk.39 Sommige dieronderzoeken suggereren dat hesperidine botverlies remt40 door een mechanisme dat vergelijkbaar is met dat van statinegeneesmiddelen41. In een diermodel van postmenopauzale osteoporose leek hesperidine de botmineraaldichtheid en calciumconcentratie in het dijbeen te handhaven42.

Cardiovasculaire effecten

Hesperidine wordt meestal gebruikt voor vasculaire aandoeningen zoals aambeien en spataderen in combinatie met andere citrusbioflavonoïden. Deze bioflavonoïden lijken te werken door de spanningstoestand van de spier te verbeteren, de normale capillaire permeabiliteit te herstellen en de lymfedrainage te verbeteren. Hesperidine kan de veneuze tonus verbeteren en stilstand van het bloed te verminderen door de vasculatuurrespons op adrenerge stimulatie te verbeteren. De ontstekingsremmende effecten van hesperidine lijken de normale capillaire permeabiliteit te helpen herstellen. Hesperidine remt fosfodiësterase en verhoogt het intracellulaire cyclische adenosinemonofosfaat (cAMP), dat een verminderde productie van inflammatoire prostaglandines E2 en F2 en tromboxaan B2 veroorzaakt19,25,36,43.

Bovendien lijkt hesperidine de endotheelfunctie te verbeteren1,44. Voorlopig klinisch onderzoek toont aan dat het dagelijks innemen van 500 mg hesperidine gedurende 3 weken de door de bloedstroom gemedieerde dilatatie verhoogt, wat verband houdt met de verbetering van de endotheelfunctie bij patiënten met het metabool syndroom. Bovendien waren serum-inflammatoire biomarkers zoals C-reactief proteïne verminderd44. In vitro onderzoek toont ook aan dat hesperidine ontstekingen en lipidenaccumulatie in het endotheel vermindert via modulatie van genexpressie op leukocyten, wat suggereert dat het anti-atherogene en cardioprotectieve effecten kan hebben45.

Sommige in vitro-onderzoeken suggereren dat hesperidine de bloedplaatjesaggregatie remt door de cyclo-oxygenase-1-activiteit en PLC-gamma2-fosforylering te verstoren46.

Effecten op het bewegingsapparaat

Hesperidine is van belang voor het verbeteren van atletische prestaties. Het dagelijks innemen van hesperidine 500 mg gedurende 8 weken vermindert het lichaamsvet en verhoogt de spiermassa bij mannelijke wielrenners47.

Neuroprotectieve effecten

In vitro onderzoek toont aan dat hesperidine en neohesperidine beschermen tegen door waterstofperoxide geïnduceerde neurotoxiciteit48. In een diermodel bood hesperidine een beschermend effect tegen 3-nitropropionzuur (een model om de ziekte van Huntington te bestuderen) dat gedragsveranderingen, oxidatieve stress en mitochondriale enzymencomplexdisfunctie verzachtte; hesperidine kan werken via een stikstofmonoxidemechanisme49.

Radioprotectieve effecten

Sommige dieronderzoeken tonen aan dat hesperidine radioprotectieve effecten uitoefent tegen gammastraling via het opruimen van vrije radicalen50,51.

Werking

Veiligheid

Bij oraal gebruik in hoeveelheden die in voedingsmiddelen worden aangetroffen is hesperidine gebruik waarschijnlijk veilig.

Wanneer supplementen oraal en op de juiste manier worden gebruikt, op korte termijn is het mogelijk veilig. Doses tot 3 gram per dag zijn gebruikt met duidelijke veiligheid tot 3 maanden.3,4,5,6

Zwangerschap en lactatie

Bij oraal gebruik in hoeveelheden die in voedingsmiddelen worden aangetroffen waarschijnlijk veilig. Mogelijk veilig bij oraal gebruik in doses tot 100 mg per dag gedurende 30 dagen in combinatie met diosmin. Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van deze combinatie samen kan gaan met placenta-insufficiëntie bij gebruik tijdens het derde trimester van de zwangerschap. De combinatie lijkt geen foetale afwijkingen te veroorzaken, de groei van de foetus te vertragen, het risico op intra-uteriene sterfte te verhogen of invloed te hebben op het geboortegewicht. Ook bij borstvoeding lijkt deze combinatie geen invloed te hebben op de groei of voeding van baby’s.7

Veiligheid

Interacties

Medicijnen

Anticoagulant/antiplatendrugs

Hesperidine kan het risico op bloedingen verhogen bij gebruik in combinatie met anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers. Dieronderzoek suggereert dat hesperetine, een bioflavonoïde aglycon-derivaat van hesperidine, antibloedplaatjesactiviteit kan hebben46.

Celiprolol (Celicard)

Hesperidine kan de spiegels en klinische effecten van celiprolol verlagen. Dieronderzoek toont aan dat gelijktijdig gebruik van hesperidine het plasmaoppervlak onder de curve van celiprolol tot 75% kan verminderen52. Dit effect is niet gemeld bij mensen.

CNS Depressanten

Gelijktijdig gebruik met CZS-onderdrukkers additieve sedatieve effecten veroorzaken. Dierstudies tonen aan dat hesperidine een sedatief effect heeft vanwege de activiteit van de opioïdreceptor53 en de sedatie kan verhogen bij gebruik met diazepam54. Dit effect is niet gemeld bij mensen.

Diltiazem (Cardizem en andere)

Hesperidine kan de spiegels en klinische effecten van diltiazem verhogen. Dieronderzoek suggereert dat hesperidine de biologische beschikbaarheid van diltiazem kan verhogen, waardoor het plasmaoppervlak onder de curve van diltiazem tot 65,3% toeneemt55. Dit effect is niet gemeld bij mensen.

P-Glycoprotene substraten

Hesperidine kan de door P-glycoproteïne gemedieerde geneesmiddelefflux kunnen remmen en mogelijk de niveaus van geneesmiddelen die substraten zijn van P-glycoproteïne kunnen verhogen. In vitro onderzoek toont aan dat hesperidine de efflux van P-glycoproteïne kan remmen56. Dit effect is niet gemeld bij mensen.

Verapamil (Calan en andere)

Theoretisch zou hesperidine de spiegels en klinische effecten van verapamil kunnen verhogen.

Dieronderzoek suggereert dat hesperidine de biologische beschikbaarheid van verapamil kan verhogen, waardoor het plasmaoppervlak onder de curve van verapamil met 96,8% toeneemt57. Dit effect is niet gemeld bij mensen.

Kruiden en supplementen

Theoretisch kan hesperidine antibloedplaatjeseffecten hebben. Dieronderzoek suggereert dat hesperetine, een bioflavonoïde aglycon-derivaat van hesperidine, antibloedplaatjesactiviteit kan hebben46. Theoretisch zou hesperidine het risico op bloedingen kunnen verhogen bij gelijktijdig gebruik met anticoagulantia/antibloedplaatjeskruiden en supplementen.

Hesperidine zou ook hypotensieve effecten kunnen hebben. Sommige klinische onderzoeken en onderzoeken bij dieren suggereren dat hesperidine de bloeddruk kan verlagen 32,58,59. Sommige klinische onderzoeken tonen echter aan dat hesperidine de bloeddruk niet beïnvloedt60. Tot er meer bekend is, moet hesperidine met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die kruiden met hypotensieve effecten gebruiken.

Als laatste zou hesperidine een kalmerend effect kunnen hebben. Dierstudies tonen aan dat hesperidine een kalmerend effect kan hebben53,54. Theoretisch zou gelijktijdig gebruik met kruiden en supplementen met kalmerende eigenschappen het risico op overmatige slaperigheid kunnen vergroten.

Ziekten

Hesperidine kan het risico op bloedingen verhogen; voorzichtig gebruiken. Dieronderzoek suggereert dat hesperetine, een bioflavonoïde aglycon-derivaat van hesperidine, antibloedplaatjesactiviteit kan hebben46.

Theoretisch zou hesperidine additieve depressie van het CZS kunnen veroorzaken in combinatie met anesthesie, en kan het ook het risico op bloedingen tijdens chirurgische ingrepen verhogen. Vertel patiënten dat ze ten minste 2 weken voor electieve chirurgische ingrepen moeten stoppen met hesperidine. Dierstudies suggereren dat hesperidine sedatieve effecten heeft53,54 en het risico op bloedingen kan verhogen 46,61.

Interacties

Dosering

Volwassen

Mondeling

Hesperidine is het vaakst gebruikt in doses van 450-1000 mg per dag gedurende 6-12 weken.

Dosering
Referenties
  1. Rizza, S., Muniyappa, R., Iantorno, M., Kim, J. A., Chen, H., Pullikotil, P., … & Quon, M. J. (2011). Citrus polyphenol hesperidin stimulates production of nitric oxide in endothelial cells while improving endothelial function and reducing inflammatory markers in patients with metabolic syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(5), E782-E792.
  2. Homayouni, F., Haidari, F., Hedayati, M., Zakerkish, M., & Ahmadi, K. (2017). Hesperidin supplementation alleviates oxidative DNA damage and lipid peroxidation in type 2 diabetes: A randomized double‐blind placebo‐controlled clinical trial. Phytotherapy Research, 31(10), 1539-1545.
  3. Cluzan, R. V., Alliot, F., Ghabboun, S., & Pascot, M. (1996). Treatment of secondary lymphedema of the upper limb with CYCLO 3 FORT. Lymphology, 29(1), 29-35.
  4. Kometani, T., Fukuda, T., Kakuma, T., Kawaguchi, K., Tamura, W., Kumazawa, Y., & Nagata, K. (2008). Effects of α-glucosylhesperidin, a bioactive food material, on collagen-induced arthritis in mice and rheumatoid arthritis in humans. Immunopharmacology and immunotoxicology, 30(1), 117-134.
  5. Ohara, T., Muroyama, K., Yamamoto, Y., & Murosaki, S. (2016). Oral intake of a combination of glucosyl hesperidin and caffeine elicits an anti-obesity effect in healthy, moderately obese subjects: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Nutrition Journal, 15(1), 1-11.
  6. Yari, Z., Cheraghpour, M., Alavian, S. M., Hedayati, M., Eini-Zinab, H., & Hekmatdoost, A. (2021). The efficacy of flaxseed and hesperidin on non-alcoholic fatty liver disease: An open-labeled randomized controlled trial. European Journal of Clinical Nutrition, 75(1), 99-111.
  7. Buckshee, K., Takkar, D., & Aggarwal, N. (1997). Micronized flavonoid therapy in internal hemorrhoids of pregnancy. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 57(2), 145-151.
  8. Martínez-Noguera, F. J., Marín-Pagán, C., Carlos-Vivas, J., Rubio-Arias, J. A., & Alcaraz, P. E. (2019). Acute effects of hesperidin in oxidant/antioxidant state markers and performance in amateur cyclists. Nutrients, 11(8), 1898.
  9. Martínez-Noguera, F. J., Marín-Pagán, C., Carlos-Vivas, J., & Alcaraz, P. E. (2020). Effects of 8 Weeks of 2S-Hesperidin Supplementation on Performance in Amateur Cyclists. Nutrients, 12(12), 3911.
  10. Boyle, P., Diehm, C., & Robertson, C. (2003). Meta-analysis of clinical trials of Cyclo 3 Fort in the treatment of chronic venous insufficiency. International angiology, 22(3), 250.
  11. Homayouni, F., Haidari, F., Hedayati, M., Zakerkish, M., & Ahmadi, K. (2018). Blood pressure lowering and anti‐inflammatory effects of hesperidin in type 2 diabetes; a randomized double‐blind controlled clinical trial. Phytotherapy Research, 32(6), 1073-1079.
  12. Homayouni, F., Haidari, F., Hedayati, M., Zakerkish, M., & Ahmadi, K. (2017). Hesperidin supplementation alleviates oxidative DNA damage and lipid peroxidation in type 2 diabetes: A randomized double‐blind placebo‐controlled clinical trial. Phytotherapy Research, 31(10), 1539-1545.
  13. Giannini, I., Amato, A., Basso, L., Tricomi, N., Marranci, M., Pecorella, G., … & Altomare, D. F. (2015). Flavonoids mixture (diosmin, troxerutin, hesperidin) in the treatment of acute hemorrhoidal disease: a prospective, randomized, triple-blind, controlled trial. Techniques in coloproctology, 19(6), 339-345.
  14. Morand, C., Dubray, C., Milenkovic, D., Lioger, D., Martin, J. F., Scalbert, A., & Mazur, A. (2011). Hesperidin contributes to the vascular protective effects of orange juice: a randomized crossover study in healthy volunteers. The American journal of clinical nutrition, 93(1), 73-80.
  15. Mohammadi, M., Ramezani‐Jolfaie, N., Lorzadeh, E., Khoshbakht, Y., & Salehi‐Abargouei, A. (2019). Hesperidin, a major flavonoid in orange juice, might not affect lipid profile and blood pressure: A systematic review and meta‐analysis of randomized controlled clinical trials. Phytotherapy Research, 33(3), 534-545.
  16. Cheraghpour, M., Imani, H., Ommi, S., Alavian, S. M., Karimi‐Shahrbabak, E., Hedayati, M., … & Hekmatdoost, A. (2019). Hesperidin improves hepatic steatosis, hepatic enzymes, and metabolic and inflammatory parameters in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, placebo‐controlled, double‐blind clinical trial. Phytotherapy Research, 33(8), 2118-2125.
  17. Yari, Z., Cheraghpour, M., Alavian, S. M., Hedayati, M., Eini-Zinab, H., & Hekmatdoost, A. (2021). The efficacy of flaxseed and hesperidin on non-alcoholic fatty liver disease: An open-labeled randomized controlled trial. European Journal of Clinical Nutrition, 75(1), 99-111.
  18. Kometani, T., Fukuda, T., Kakuma, T., Kawaguchi, K., Tamura, W., Kumazawa, Y., & Nagata, K. (2008). Effects of α-glucosylhesperidin, a bioactive food material, on collagen-induced arthritis in mice and rheumatoid arthritis in humans. Immunopharmacology and immunotoxicology, 30(1), 117-134.
  19. Di Carlo, G., Mascolo, N., Izzo, A. A., & Capasso, F. (1999). Flavonoids: old and new aspects of a class of natural therapeutic drugs. Life sciences, 65(4), 337-353.
  20. Craig, W. J. (1999). Health-promoting properties of common herbs. The American journal of clinical nutrition, 70(3), 491s-499s.
  21. Middleton Jr, E. (1988). Some biological properties of plant flavonoids. Annals of allergy, 61(6 Pt 2), 53-57.
  22. Ho, Y. H., & Seow-Choen, F. (2000). Randomized clinical trial of micronized flavonoids in the early control of bleeding from acute internal haemorrhoids. Journal of British Surgery, 87(12), 1732-1733.
  23. Cospite, M. (1994). Double-blind, placebo-controlled evaluation of clinical activity and safety of Daflon 500 mg in the treatment of acute hemorrhoids. Angiology, 45.
  24. Kim, J. Y., Jung, K. J., Choi, J. S., & Chung, H. Y. (2006). Modulation of the age‐related nuclear factor‐κB (NF‐κB) pathway by hesperetin. Aging Cell, 5(5), 401-411.
  25. Koyuncu, H., Berkarda, B., Baykut, F., Soybir, G., Alatli, C., Gül, H., & Altun, M. (1999). Preventive effect of hesperidin against inflammation in CD-1 mouse skin caused by tumor promoter. Anticancer research, 19(4B), 3237-3241.
  26. Loscalzo, L. M., Wasowski, C., Paladini, A. C., & Marder, M. (2008). Opioid receptors are involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidin as well as in its potentiation with benzodiazepines. European journal of pharmacology, 580(3), 306-313.
  27. Sakata, K., Hirose, Y., Qiao, Z., Tanaka, T., & Mori, H. (2003). Inhibition of inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase by flavonoid hesperidin in mouse macrophage cell line. Cancer letters, 199(2), 139-145.
  28. Fenton, J. I., & Hord, N. G. (2004). Flavonoids promote cell migration in nontumorigenic colon epithelial cells differing in Apc genotype: implications of matrix metalloproteinase activity. Nutrition and cancer, 48(2), 182-188.
  29. Jung, U. J., Lee, M. K., Jeong, K. S., & Choi, M. S. (2004). The hypoglycemic effects of hesperidin and naringin are partly mediated by hepatic glucose-regulating enzymes in C57BL/KsJ-db/db mice. The Journal of nutrition, 134(10), 2499-2503.
  30. Akiyama, S., Katsumata, S. I., Suzuki, K., Nakaya, Y., Ishimi, Y., & Uehara, M. (2009). Hypoglycemic and hypolipidemic effects of hesperidin and cyclodextrin-clathrated hesperetin in Goto-Kakizaki rats with type 2 diabetes. Bioscience, biotechnology, and biochemistry, 73(12), 2779-2782.
  31. Valls, R. M., Pedret, A., Calderón-Pérez, L., Llauradó, E., Pla-Pagà, L., Companys, J., … & Solà, R. (2021). Effects of hesperidin in orange juice on blood and pulse pressures in mildly hypertensive individuals: a randomized controlled trial (Citrus study). European journal of nutrition, 60(3), 1277-1288.
  32. Yamamoto, M., Suzuki, A., Jokura, H., Yamamoto, N., & Hase, T. (2008). Glucosyl hesperidin prevents endothelial dysfunction and oxidative stress in spontaneously hypertensive rats. Nutrition, 24(5), 470-476.
  33. Homayouni, F., Haidari, F., Hedayati, M., Zakerkish, M., & Ahmadi, K. (2018). Blood pressure lowering and anti‐inflammatory effects of hesperidin in type 2 diabetes; a randomized double‐blind controlled clinical trial. Phytotherapy Research, 32(6), 1073-1079.
  34. Yari, Z., Cheraghpour, M., Alavian, S. M., Hedayati, M., Eini-Zinab, H., & Hekmatdoost, A. (2021). The efficacy of flaxseed and hesperidin on non-alcoholic fatty liver disease: An open-labeled randomized controlled trial. European Journal of Clinical Nutrition, 75(1), 99-111.
  35. Lorzadeh, E., Ramezani-Jolfaie, N., Mohammadi, M., Khoshbakht, Y., & Salehi-Abargouei, A. (2019). The effect of hesperidin supplementation on inflammatory markers in human adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Chemico-Biological Interactions, 307, 8-15.
  36. Cospite, M. (1994). Double-blind, placebo-controlled evaluation of clinical activity and safety of Daflon 500 mg in the treatment of acute hemorrhoids. Angiology, 45.
  37. Jin, Y. R., Han, X. H., Zhang, Y. H., Lee, J. J., Lim, Y., Chung, J. H., & Yun, Y. P. (2007). Antiplatelet activity of hesperetin, a bioflavonoid, is mainly mediated by inhibition of PLC-γ2 phosphorylation and cyclooxygenase-1 activity. Atherosclerosis, 194(1), 144-152.
  38. Saha, R. K., Takahashi, T., & Suzuki, T. (2009). Glucosyl hesperidin prevents influenza a virus replication in vitro by inhibition of viral sialidase. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 32(7), 1188-1192.
  39. Martin, B. R., McCabe, G. P., McCabe, L., Jackson, G. S., Horcajada, M. N., Offord-Cavin, E., … & Weaver, C. M. (2016). Effect of hesperidin with and without a calcium (Calcilock) supplement on bone health in postmenopausal women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 101(3), 923-927.
  40. Uehara, M. (2006). Prevention of osteoporosis by foods and dietary supplements. Hesperidin and bone metabolism. Clinical Calcium, 16(10), 1669-1676.
  41. Uehara, M. (2006). Prevention of osteoporosis by foods and dietary supplements. Hesperidin and bone metabolism. Clinical Calcium, 16(10), 1669-1676.
  42. Chiba, H., Uehara, M., Wu, J., Wang, X., Masuyama, R., Suzuki, K., … & Ishimi, Y. (2003). Hesperidin, a citrus flavonoid, inhibits bone loss and decreases serum and hepatic lipids in ovariectomized mice. The Journal of nutrition, 133(6), 1892-1897.
  43. Misra MC, Parshad R. Randomized clinical trial of micronized flavonoids in the early control of bleeding from acute internal haemorrhoids. Br J Surg. 2000 Jul;87(7):868-72. doi: 10.1046/j.1365-2168.2000.01448.x. PMID: 10931020.
  44. Bouaziz, N., Michiels, C., Janssens, D., & Berna, N. (1999). Effect of Ruscus extract and hesperidin methylchalcone on hypoxia-induced activation of endothelial cells. International angiology, 18(4), 306.
  45. Milenkovic, D., Deval, C., Dubray, C., Mazur, A., & Morand, C. (2011). Hesperidin displays relevant role in the nutrigenomic effect of orange juice on blood leukocytes in human volunteers: a randomized controlled cross-over study. PloS one, 6(11), e26669.
  46. Jin, Y. R., Han, X. H., Zhang, Y. H., Lee, J. J., Lim, Y., Chung, J. H., & Yun, Y. P. (2007). Antiplatelet activity of hesperetin, a bioflavonoid, is mainly mediated by inhibition of PLC-γ2 phosphorylation and cyclooxygenase-1 activity. Atherosclerosis, 194(1), 144-152.
  47. Noguera, F. J. M., Alcaraz, P. E., Vivas, J. C., Chung, L. H., Cascales, E. M., & Pagán, C. M. (2021). 8 weeks of 2 S-Hesperidin supplementation improves muscle mass and reduces fat in amateur competitive cyclists: randomized controlled trial. Food & Function, 12(9), 3872-3882.
  48. Hwang, S. L., & Yen, G. C. (2008). Neuroprotective effects of the citrus flavanones against H2O2-induced cytotoxicity in PC12 cells. Journal of agricultural and food chemistry, 56(3), 859-864.
  49. Kumar, P., & Kumar, A. (2010). Protective effect of hesperidin and naringin against 3-nitropropionic acid induced Huntington’s like symptoms in rats: possible role of nitric oxide. Behavioural brain research, 206(1), 38-46.
  50. Hosseinimehr, S. J., & Nemati, A. (2006). Radioprotective effects of hesperidin against gamma irradiation in mouse bone marrow cells. The British journal of radiology, 79(941), 415-418.
  51. Pradeep, K., Park, S. H., & Ko, K. C. (2008). Hesperidin a flavanoglycone protects against γ-irradiation induced hepatocellular damage and oxidative stress in Sprague–Dawley rats. European journal of pharmacology, 587(1-3), 273-280.
  52. Uesawa, Y., & Mohri, K. (2008). Hesperidin in orange juice reduces the absorption of celiprolol in rats. Biopharmaceutics & drug disposition, 29(3), 185-188.
  53. Loscalzo, L. M., Wasowski, C., Paladini, A. C., & Marder, M. (2008). Opioid receptors are involved in the sedative and antinociceptive effects of hesperidin as well as in its potentiation with benzodiazepines. European journal of pharmacology, 580(3), 306-313.
  54. Fernández, S. P., Wasowski, C., Paladini, A. C., & Marder, M. (2005). Synergistic interaction between hesperidin, a natural flavonoid, and diazepam. European journal of pharmacology, 512(2-3), 189-198.
  55. Cho, Y. A., Choi, D. H., & Choi, J. S. (2009). Effect of hesperidin on the oral pharmacokinetics of diltiazem and its main metabolite, desacetyldiltiazem, in rats. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 61(6), 825-829.
  56. El-Readi, M. Z., Hamdan, D., Farrag, N., El-Shazly, A., & Wink, M. (2010). Inhibition of P-glycoprotein activity by limonin and other secondary metabolites from Citrus species in human colon and leukaemia cell lines. European journal of pharmacology, 626(2-3), 139-145.
  57. Piao, Y. J., & Choi, J. S. (2008). Enhanced bioavailability of verapamil after oral administration with hesperidin in rats. Archives of Pharmacal Research, 31(4), 518-522.
  58. Morand, C., Dubray, C., Milenkovic, D., Lioger, D., Martin, J. F., Scalbert, A., & Mazur, A. (2011). Hesperidin contributes to the vascular protective effects of orange juice: a randomized crossover study in healthy volunteers. The American journal of clinical nutrition, 93(1), 73-80.
  59. Homayouni, F., Haidari, F., Hedayati, M., Zakerkish, M., & Ahmadi, K. (2018). Blood pressure lowering and anti‐inflammatory effects of hesperidin in type 2 diabetes; a randomized double‐blind controlled clinical trial. Phytotherapy Research, 32(6), 1073-1079.
  60. Mohammadi, M., Ramezani‐Jolfaie, N., Lorzadeh, E., Khoshbakht, Y., & Salehi‐Abargouei, A. (2019). Hesperidin, a major flavonoid in orange juice, might not affect lipid profile and blood pressure: A systematic review and meta‐analysis of randomized controlled clinical trials. Phytotherapy Research, 33(3), 534-545.
  61. Pokrovsky, A. V., Saveljev, V. S., Kirienko, A. I., Bogachev, V. Y., Zolotukhin, I. A., Sapelkin, S. V., … & Tolstikhin, V. Y. (2007). Surgical correction of varicose vein disease under micronized diosmin protection (results of the Russian multicenter controlled trial DEFANS). Angiologiia i Sosudistaia Khirurgiia= Angiology and Vascular Surgery, 13(2), 47-55.
Sluiten